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| Immunity | HCV中和抗体演化介导病毒多次清除的机制

时间 1/24/2024 4:11:20 PM

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丙型肝炎病毒Hepatitis C virus, HCV感染可引起肝细胞癌、肝功能衰竭和与肝脏相关的死亡1】。有效的HCV疫苗开发由于该病毒的遗传多样性和在感染者中的快速演化而具有挑战性。有趣的是,超过80%的清除原发性HCV感染的患者都能够清除随后的再感染2】,但其中的机制尚不明确。
2024年1月2日,约翰霍普金斯大学Justin Bailey团队在Immunity上在线发表了题为 Neutralizing antibodies evolve to exploit vulnerable sites in the HCV envelope glycoprotein E2 and mediate spontaneous clearance of infection 的研究论文,发现HCV中和抗体在演化过程中选择并利用 HCV 包膜糖蛋白 E2 中的有害逃逸突变。这些由未突变的祖先广谱中和抗体选择的突变可使成熟的广谱中和抗体更敏感,进而使病毒复制能力丧失,介导多次HCV 感染清除。

研究人员对研究对象队列进行持续追踪观察,定期采血,从HCV血清阴性开始,到急性感染期,然后是HCV清除或慢性感染期,确定了每次感染期间随时间出现的多个氨基酸突变位点。在清除感染中,突变位点富集在E2中。为了更好地理解中和抗体在E2突变位点选择中的作用,研究人员通过同一感染中表达早期和晚期E1E2变体的假病毒测定了来自相同感染者血浆的中和作用,结果显示早期血浆可以中和早期E1E2假病毒,但不能中和晚期E1E2假病毒,晚期血浆则能够中和晚期E1E2假病毒,表明在清除感染的E2中观察到的突变位点很可能是由早期血浆中和抗体所选择的,而且在晚期清除感染前,晚期中和抗体“追赶上了”突变的病毒。相比之下,持续感染的早期或晚期血浆对病毒的中和作用都很弱。此外,在清除感染中从早期到晚期E2与受体CD81和SR-B1结合能力降低,持续感染中的结合能力则没有变化,表明在清除感染中随时间出现的中和抗体抗性替代位点导致了E2对受体的结合能力降低。
研究人员接下来选取常见的E2突变位点进行突变病毒构建,发现在清除感染中出现的大多数E2突变位点相对于原始E2减少了CD81的结合,称之为功能丧失;而持续感染中出现的大多数突变位点对受体的结合没有改变,甚至增强,称之为功能增强。进一步研究这些功能丧失和功能增强突变位点对广谱中和抗体的中和效果,发现大多数功能丧失和功能增强突变位点对大多数未突变的祖先广谱中和抗体的抵抗性增加,敏感性也有所不同,最终研究人员确定了一组广谱中和抗体AR4A, HEPC74, HEPC108),功能丧失突变位点使其对未突变的祖先形式具有抵抗性,但对成熟形式具有敏感性,相比之下,功能增强突变位点对这些抗体的成熟形式产生更显著的敏感性增加。结构映射显示,在14个功能丧失突变位点中,七个S391R、K408N、N448D、S496F、Y527H、M574M和D577N)对所有三种未突变的祖先形式产生抵抗性,并增加对相应成熟形式的敏感性。四个突变位点P498S、S528N、D533N和S557A)仅对AR4A未突变的祖先形式产生抵抗性,并增加对AR4A成熟形式的敏感性。两个突变位点T463V和V636I)HEPC108和HEPC74未突变的祖先形式均产生抵抗性,并增加对成熟形式的敏感性。一个替代位点N570Y)HEPC108未突变的祖先形式产生抵抗性,并增加对成熟形式的敏感性。总体而言,这些功能丧失突变位点分布在E2的各个区域,通常是在远离广谱中和抗体结合或接触面以及CD81结合位点的结构域上。

总的来说,研究人员利用来自多次清除感染的个体的HCV突变体和血浆,对包膜糖蛋白E2序列、功能和中和抗体抗性进行了追踪和表征。感染的清除与早期选择出具有中和抗体抗性突变位点的病毒相关,这些突变位点同时减少了E2与主要的HCV受体CD81的结合。在晚期血浆样本中,对这些变体重新获得了中和能力。重要的是,研究人员确定了一组广谱中和抗体,这些功能丧失突变位点对未突变的祖先形式的广谱中和抗体产生了抵抗性,但增加了对成熟形式的敏感性。该研究阐明了HCV中和抗体演化介导病毒多次清除的机制,确定了E2中的关键位点,为HCV疫苗开发提供了策略。
原文链接:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.12.004


制版人:十一



参考文献

1. van der Meer, A.J., Veldt, B.J., Feld, J.J., Wedemeyer, H., Dufour, J.F., Lammert, F., Duarte-Rojo, A., Heathcote, E.J., Manns, M.P., Kuske, L., et al. (2012). Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 308, 2584–2593.2. Osburn, W.O., Fisher, B.E., Dowd, K.A., Urban, G., Liu, L., Ray, S.C., Thomas, D.L., and Cox, A.L. (2010). Spontaneous control of primary hep- atitis C virus infection and immunity against persistent reinfection. Gastroenterology 138, 315–324.